Bir hücrenin kendini öldürebildiği sürece programlanmış hücre ölümü (PCD) denir. Bu mekanizmanın birkaç çeşidi vardır ve çeşitli organizmaların, özellikle çok hücreli olanların fizyolojisinde önemli bir rol oynar. CHF'nin en yaygın ve iyi çalışılmış şekli apoptozdur.
Apoptoz nedir
Apoptoz, daha sonra fagositler tarafından emilen zar veziküllerinin (apoptotik cisimler) oluşumu ile içeriğinin kademeli olarak yok edilmesi ve parçalanması ile karakterize edilen, hücrenin kendi kendini yok ettiği kontrollü bir fizyolojik süreçtir. Bu genetik mekanizma belirli iç veya dış faktörlerin etkisi altında aktive olur.
Bu ölüm çeşidi ile hücre içeriği zarın ötesine geçmez ve iltihaplanmaya neden olmaz. Apoptozun düzensizliği, kontrolsüz hücre bölünmesi veya doku dejenerasyonu gibi ciddi patolojilere yol açar.
Apoptoz, programlanmış hücre ölümünün (PCD) çeşitli biçimlerinden yalnızca biridir, bu nedenle bu kavramları tanımlamak bir hatadır. ünlülerehücresel kendi kendini yok etme türleri arasında mitotik felaket, otofaji ve programlanmış nekroz da yer alır. PCG'nin diğer mekanizmaları henüz çalışılmamıştır.
Hücre apoptozunun nedenleri
Programlanmış hücre ölümü mekanizmasını tetiklemenin nedeni, hem doğal fizyolojik süreçler hem de iç kusurların neden olduğu patolojik değişiklikler veya dış olumsuz faktörlere maruz kalma olabilir.
Normalde, apoptoz hücre bölünmesi sürecini dengeler, sayılarını düzenler ve doku yenilenmesini destekler. Bu durumda, HGC'nin nedeni, homeostaz kontrol sisteminin parçası olan belirli sinyallerdir. Apoptoz yardımı ile tek kullanımlık hücreler veya işlevini yerine getirmiş hücreler yok edilir. Böylece enfeksiyona karşı mücadelenin sona ermesinden sonra artan lökosit, nötrofil ve hücresel bağışıklığın diğer elementleri apoptoz nedeniyle kesin olarak ortadan kaldırılır.
Programlanmış ölüm, üreme sistemlerinin fizyolojik döngüsünün bir parçasıdır. Apoptoz, oogenez sürecinde yer alır ve ayrıca döllenme olmadığında yumurtanın ölümüne de katkıda bulunur.
Hücre apoptozunun vejetatif sistemlerin yaşam döngüsüne dahil olmasının klasik bir örneği sonbaharda yaprak dökümüdür. Terimin kendisi, kelimenin tam anlamıyla "düşme" olarak tercüme edilen Yunanca apoptoz kelimesinden gelir.
Apoptoz, vücuttaki dokuların değiştiği ve bazı organların atrofi olduğu embriyogenez ve ontogenezde önemli bir rol oynar. Bir örnek, bazı memelilerin uzuvlarının parmakları arasındaki zarların kaybolması veya metamorfoz sırasında kuyruğun ölümüdür.kurbağalar.
Apoptoz, hücrede mutasyonlar, yaşlanma veya mitotik hatalardan kaynaklanan kusurlu değişikliklerin birikmesiyle tetiklenebilir. Elverişsiz bir ortam (besin eksikliği, oksijen eksikliği) ve virüslerin, bakterilerin, toksinlerin vb. aracılık ettiği patolojik dış etkiler, CHC'nin başlatılmasının nedeni olabilir. apoptoz mekanizmasını yürütmek için zamana sahip olmak ve sonuç olarak ölür. patolojik sürecin gelişimi - nekroz.
Apoptoz sırasında hücrede morfolojik ve yapısal-biyokimyasal değişiklikler
Apoptoz süreci, in vitro bir doku preparasyonunda mikroskopi ile gözlemlenebilen belirli bir dizi morfolojik değişiklik ile karakterize edilir.
Hücre apoptozunun ana özellikleri şunları içerir:
- hücre iskeletini yeniden inşa etmek;
- hücre içeriğini mühürle;
- kromatin yoğunlaşması;
- çekirdek parçalanması;
- hücre hacmini az altma;
- zar konturunun buruşması;
- hücre yüzeyinde kabarcık oluşumu,
- organellerin yok edilmesi.
Hayvanlarda bu süreçler, hem makrofajlar hem de komşu doku hücreleri tarafından yutulabilen apoptositlerin oluşumuyla sonuçlanır. Bitkilerde apoptotik cisimlerin oluşumu gerçekleşmez ve protoplastın bozunmasından sonra iskelet kalır.hücre duvarı.
Morfolojik değişikliklere ek olarak, apoptoza moleküler düzeyde bir dizi yeniden düzenleme eşlik eder. Kromatin ve birçok proteinin parçalanmasını gerektiren lipaz ve nükleaz aktivitelerinde bir artış vardır. cAMP içeriği keskin bir şekilde artar, hücre zarının yapısı değişir. Bitki hücrelerinde dev vakuol oluşumu gözlenir.
Apoptoz nekrozdan nasıl farklıdır
Apoptoz ve nekroz arasındaki temel fark, hücre bozulmasının nedeninde yatmaktadır. İlk durumda, yıkımın kaynağı, hücrenin kendisinin sıkı kontrol altında çalışan ve ATP enerjisinin harcanmasını gerektiren moleküler araçlarıdır. Nekroz ile, dış zarar verici etkiler nedeniyle yaşamın pasif olarak durması meydana gelir.
Apoptoz, çevredeki hücrelere zarar vermeyecek şekilde tasarlanmış doğal bir fizyolojik süreçtir. Nekroz, kritik yaralanmaların bir sonucu olarak ortaya çıkan kontrolsüz patolojik bir fenomendir. Bu nedenle, apoptoz ve nekrozun mekanizması, morfolojisi ve sonuçlarının pek çok açıdan zıt olması şaşırtıcı değildir. Ancak ortak noktalar da var.
| Süreç özelliği | Apoptoz | Nekroz |
| hücre hacmi | azalır | artan |
| membran bütünlüğü | bakılır | ihlal edildi |
| inflamatuar süreç | eksik | geliştirir |
| ATP enerjisi | harcama | kullanılmıyor |
| kromatin parçalanması | mevcut | mevcut |
| ATP konsantrasyonunda keskin bir düşüş | is | is |
| işlemin sonucu | fagositoz | hücreler arası boşluğa içeriğin bırakılması |
Hasar durumunda hücreler, nekrotik gelişmeyi önlemek de dahil olmak üzere programlanmış ölüm mekanizmasını tetikler. Bununla birlikte, son çalışmalar, PCD olarak da adlandırılan, patolojik olmayan başka bir nekroz biçiminin olduğunu göstermiştir.
Apoptozun biyolojik önemi
Apoptozun hücre ölümüne yol açmasına rağmen, tüm organizmanın normal işleyişini sürdürmedeki rolü çok büyüktür. PCG mekanizması nedeniyle aşağıdaki fizyolojik işlevler gerçekleştirilir:
- hücre çoğalması ve ölüm arasındaki dengeyi korumak;
- dokuları ve organları güncelleme;
- arızalı ve "eski" hücrelerin ortadan kaldırılması;
- patojenik nekroz gelişimine karşı koruma;
- embriyogenez ve ontogenez sırasında doku ve organların değişimi;
- işlevlerini yerine getirmiş gereksiz öğeleri kaldırma;
- Vücut için istenmeyen veya tehlikeli olan hücrelerin (mutant, tümör, virüs bulaşmış);
- enfeksiyonun önlenmesi.
yok edilmesi
Böylece apoptoz, hücre-doku homeostazını korumanın yollarından biridir.
Bitkilerdeapoptoz genellikle dokuya bulaşan parazitik agrobakterilerin yayılmasını engellemek için tetiklenir.
Hücre ölümünün aşamaları
Apoptoz sırasında bir hücreye olan şey, farklı enzimler arasındaki karmaşık moleküler etkileşimler zincirinin sonucudur. Reaksiyonlar, bazı proteinler diğerlerini aktive ettiğinde, ölüm senaryosunun kademeli olarak gelişmesine katkıda bulunduğunda, kademeli olarak ilerler. Bu süreç birkaç aşamaya ayrılabilir:
- Tümevarım.
- Proapoptotik proteinlerin aktivasyonu.
- Kaspaz aktivasyonu.
- Hücre organellerinin yok edilmesi ve yeniden yapılandırılması.
- Apoptositlerin oluşumu.
- Fagositoz için hücre parçalarının hazırlanması.
Her aşamayı başlatmak, uygulamak ve kontrol etmek için gerekli tüm bileşenlerin sentezi genetik temellidir, bu nedenle apoptoz programlanmış hücre ölümü olarak adlandırılır. Bu sürecin aktivasyonu, çeşitli CHG inhibitörleri de dahil olmak üzere düzenleyici sistemlerin sıkı kontrolü altındadır.
Hücre apoptozunun moleküler mekanizmaları
Apoptoz gelişimi, iki moleküler sistemin birleşik etkisi ile belirlenir: indüksiyon ve efektör. İlk blok, ZGK'nın kontrollü başlatılmasından sorumludur. Sözde ölüm reseptörleri, Cys-Asp-proteazlar (kaspazlar), bir dizi mitokondriyal bileşen ve pro-apoptotik proteinleri içerir. İndüksiyon aşamasının tüm elemanları, tetikleyicilere (indüksiyona katılan) ve ölüm sinyalinin iletimini sağlayan modülatörlere ayrılabilir.
Etektör sistemi, hücresel bileşenlerin bozulmasını ve yeniden yapılandırılmasını sağlayan moleküler araçlardan oluşur. Birinci ve ikinci fazlar arasındaki geçiş, proteolitik kaspaz kaskadı aşamasında gerçekleşir. Apoptoz sırasında hücre ölümünün meydana gelmesi efektör bloğun bileşenleri nedeniyledir.
Apoptoz faktörleri
Apoptoz sırasındaki yapısal-morfolojik ve biyokimyasal değişiklikler, aralarında en önemlilerinin kaspazlar, nükleazlar ve zar değiştiriciler olduğu belirli bir dizi özel hücresel araç tarafından gerçekleştirilir.
Kaspazlar, asparagin kalıntılarındaki peptit bağlarını kesen ve proteinleri büyük pep titlere parçalayan bir enzim grubudur. Apoptozun başlangıcından önce, inhibitörler nedeniyle hücrede inaktif durumda bulunurlar. Kaspazların ana hedefleri nükleer proteinlerdir.
Nükleazlar, DNA moleküllerinin kesilmesinden sorumludur. Apoptoz gelişiminde özellikle önemli olan, bağlayıcı dizilerin bölgelerindeki kromatin bölgelerini parçalayan aktif endonükleaz CAD'dir. Sonuç olarak, 120-180 nükleotid çifti uzunluğunda fragmanlar oluşur. Proteolitik kaspazların ve nükleazların karmaşık etkisi, çekirdeğin deformasyonuna ve parçalanmasına yol açar.
Hücre zarı değiştiricileri - bilipid tabakasının asimetrisini kırarak onu fagositik hücreler için bir hedef haline getirir.
Apoptoz gelişiminde anahtar rol, sonraki tüm bozulma ve morfolojik yeniden düzenleme mekanizmalarını kademeli olarak aktive eden kaspazlara aittir.
Hücrelerde kaspazın rolüölüm
Kaspaz ailesi 14 protein içerir. Bazıları apoptoza dahil değildir, diğerleri ise 2 gruba ayrılır: başlatıcı (2, 8, 9, 10, 12) ve efektör (3, 6 ve 7) aksi halde ikinci kademe kaspazlar olarak adlandırılır. Tüm bu proteinler öncüler olarak sentezlenir - özü N-terminal alanının ayrılması ve kalan molekülün iki parçaya bölünmesi, ardından dimerler ve tetramerlerle ilişkilendirilen proteolitik bölünme ile aktive edilen prokaspazlar.
Başlatıcı kaspazlar, çeşitli hayati hücresel proteinlere karşı proteolitik aktivite sergileyen bir efektör grubu aktive etmek için gereklidir. İkinci kademe kaspaz alt tabakaları şunları içerir:
- DNA onarım enzimleri;
- p-53 protein inhibitörü;
- poli-(ADP-riboz)-polimeraz;
- DNase DFF inhibitörü (bu proteinin yok edilmesi, CAD endonükleaz aktivasyonuna yol açar), vb.
Etektör kaspazları için toplam hedef sayısı 60'tan fazla proteindir.
Hücre apoptozunun inhibisyonu, başlatıcı prokaspazların aktivasyonu aşamasında hala mümkündür. Efektör kaspazları etkinleştirildiğinde, süreç geri döndürülemez hale gelir.
Apoptoz aktivasyon yolları
Hücre apoptozunu başlatmak için sinyal iletimi iki şekilde gerçekleştirilebilir: reseptör (veya harici) ve mitokondriyal. İlk durumda, süreç, TNF (tümör nekroz faktörü) ailesinin proteinleri veya yüzeyde bulunan Fas ligandları olan dış sinyalleri algılayan spesifik ölüm reseptörleri aracılığıyla aktive edilir. T-katiller.
Reseptör 2 fonksiyonel alan içerir: bir transmembran alan (liganda bağlanmak üzere tasarlanmıştır) ve hücre içine yönlendirilmiş ve apoptozu indükleyen bir "ölüm alanı". Reseptör yolunun mekanizması, başlatıcı kaspaz 8 veya 10'u aktive eden bir DISC kompleksinin oluşumuna dayanır.
Toplanma, ölüm bölgesinin hücre içi adaptör proteinlerle etkileşimi ile başlar, bu da sırayla başlatıcı prokaspazları bağlar. Kompleksin bir parçası olarak, ikincisi işlevsel olarak aktif kaspazlara dönüştürülür ve başka bir apoptotik kaskadı tetikler.
İç yolun mekanizması, salınımı hücre içi sinyaller tarafından kontrol edilen spesifik mitokondriyal proteinler tarafından proteolitik kaskadın aktivasyonuna dayanır. Organel bileşenlerinin salınımı, büyük gözeneklerin oluşmasıyla gerçekleşir.
Cytochrome c, lansmanda özel bir rol oynar. Sitoplazmaya girdikten sonra, elektrotransport zincirinin bu bileşeni Apaf1 proteinine (apoptotik bir proteaz aktive edici faktör) bağlanır, bu da ikincisinin aktivasyonuna yol açar. Apaf1 daha sonra, kademeli bir mekanizma ile apoptozu tetikleyen başlatıcı prokaspaz 9 tarafından bağlanır.
İç yolun kontrolü, mitokondrinin zarlar arası bileşenlerinin sitoplazmaya salınmasını düzenleyen Bcl12 ailesinin özel bir protein grubu tarafından gerçekleştirilir. Aile, hem pro-apoptotik hem de anti-apoptotik proteinler içerir ve bunlar arasındaki denge, sürecin başlatılıp başlatılmayacağını belirler.
Mitokondriyal mekanizma tarafından apoptozu tetikleyen güçlü faktörlerden biri reaktiftir.oksijen formları. Bir başka önemli indükleyici, DNA hasarı varlığında mitokondriyal yolu aktive eden p53 proteinidir.
Bazen hücre apoptozunun başlangıcı aynı anda iki yolu birleştirir: hem dış hem de iç. İkincisi genellikle reseptör aktivasyonunu arttırmaya hizmet eder.
